Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

Тиотропий – бронходилататор длительного действия, применяемый при лечении ХОБЛ и бронхиальной астмы. Тиотропий действует на все типы (М₁ – М₅) мускариновых рецепторов, но в дыхательных путях принципиально блокирующее влияние оказывает на М₃-рецепторы, что вызывает расслабление гладкой мускулатуры и расширение бронхов. Бронхолитическое действие зависит от дозы и сохраняется в течение 24 ч. Значительная продолжительность действия обусловлена медленной диссоциацией тиотропия от М₃-рецепторов. Побочные эффекты сходны с ипратропия бромидом и обозначаются термином «атропиноподобное» действие.

Для метилксантинов было предложено несколько механизмов действия, но ни один из них не принят окончательно. Показано, что в высоких концентрациях они ингибируют несколько типов фосфодиэстеразы (ФДЭ) in vitro, повышая концентрацию внутриклеточного цАМФ и, в некоторых тканях, цГМФ. Циклический АМФ регулирует многие клеточные функции, включая расслабление гладкой мускулатуры и снижение иммунной и воспалительной активности специфических клеток. Из различных идентифицированных изоформ ФДЭ ингибирование ФДЭ-3, по-видимому, больше всего связано с расслаблением гладкой мускулатуры дыхательных путей, а ингибирование ФДЭ-4 – с ингибированием высвобождения цитокинов и хемокинов, что снижает миграцию и активацию иммунных клеток. Другой предполагаемый механизм бронхолитического действия препаратов этого класса – ингибирование аденозиновых рецепторов на поверхности клеток. Третий предполагаемый механизм действия теофиллина – усиление деацетилирования гистонов. Бронходилатация, вызываемая метилксантинами, является основным терапевтическим действием при бронхиальной астме. Толерантность не развивается, но побочные эффекты, особенно со стороны ЦНС, ограничивают дозу метилксантинов. Помимо воздействия на гладкую мускулатуру дыхательных путей, эти средства ингибируют антиген-индуцированное высвобождение гистамина из легочной ткани.

Все метилксантины вызывают умеренную стимуляцию функции ЦНС и ослабление чувства утомления. Метилксантины оказывают положительное хронотропное и инотропное действие на сердце. Клиническое выражение этого влияния на сердечно-сосудистую систему имеет индивидуальные вариации. Потребление напитков, содержащих метилксантины, обычно вызывает легкую тахикардию, увеличение сердечного выброса, увеличение периферического сопротивления, что может потенциально незначительно повышать артериальное давление. Высокие дозы этих препаратов расслабляют сосуды за исключением сосудов головного мозга, где они вызывают их сокращение.

Теофиллин. Среди ксантинов наиболее эффективным бронхолитиком является теофиллин. Он устраняет обструкцию дыхательных путей при приступе астмы и уменьшает тяжесть симптомов у пациентов с хронической астмой. Однако высокая эффективность и безопасность других препаратов, особенно ингаляционных β2-агонистов и ингаляционных кортикостероидов, а также токсичность и необходимость мониторинга концентрации теофиллина в крови сделали его резервным препаратом при лечении бронхиальной астмы.

Глюкокортикостероиды (ГК) являются терапией первой линии для контроля воспаления дыхательных путей при астме. Они связываются с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, вызывая усиление экспрессии противовоспалительных генов и подавление активации провоспалительных генов, в частности, в астматических дыхательных путях.

ГК действуют через геномные и негеномные механизмы. Угнетение воспаления дыхательных путей в основном связано с геномным механизмом. Геномные механизмы обусловлены связыванием глюкокортикоидов с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) в цитоплазме и транслокацией комплекса ГК/ГР в ядро. В ядре комплекс ГК/ГР модифицирует транскрипцию специфических генов за счет прямого связывания с ДНК или инактивации фактора транскрипции. Ингаляционные глюкокортикоиды подавляют воспаление в дыхательных путях, активируя противовоспалительные гены, отключая экспрессию воспалительных генов и ингибируя воспалительные клетки.

Негеномные действия опосредуются специфическим взаимодействием с мембраносвязанными или цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами или неспецифическим взаимодействием с клеточной мембраной. При этом ГК усиливают передачу бета2-адренергических сигналов за счет увеличения экспрессии и функции бета2-рецепторов.

Краткосрочные эффекты ГК заключаются в снижении вазодилатации и проницаемости капилляров, а также в уменьшении миграции лейкоцитов в очаги воспаления. ГК, связывающиеся с ГР, опосредуют изменения в экспрессии генов, которые приводят к множественным последующим эффектам в течение нескольких часов или дней.

Глюкокортикоиды ингибируют апоптоз нейтрофилов; ингибируют фосфолипазу А2, что снижает образование производных арахидоновой кислоты (простагландинов и лейкотриенов); они ингибируют N-каппа B и другие воспалительные факторы транскрипции; они способствуют активизации противовоспалительных генов, таких как интерлейкин 10.