Серийное производство этих разведчиков развернулось в марте 1942 г. Большая часть самолетов выпускалась невооруженной, но на нескольких машинах оставили пару верхних 12,7-мм пулеметов. Порты снятых пулеметов и пушки, а также отверстия для выбрасывания стреляных гильз и звеньев зашивались металлическими заплатами. В отличие от P-38Е, приемник воздушного давления был перенесен под крыло (раньше, чем на P-38F). На некоторых машинах под отсеком фотооборудования монтировали обычную жесткую, а на других — гибкую антенну над носовой частью гондолы пилота.
Разведывательные «Лайтнинги» первыми получили подвесные топливные баки, что позволило существенно увеличить их радиус действия. Внимание, уделявшееся постройке разведчиков, легко проиллюстрировать цифрами. Если за весь 1941 г. из 207 построенных «Лайтнингов» всех модификаций только два были разведчиками, то в январе 1942 г. на 84 истребителя P-38Е приходилось уже 32 машины F-4-1-LO. Первые 440 самолетов-разведчиков F-4/F-5 были переоборудованы из истребителей непосредственно на сборочном заводе в Бербанке, поэтому их серийные номера известны точно, а вот более поздние 828 (по некоторым данным, более 1000) прошли переоборудование в Далласском центре модификаций в штате Техас (начиная с модификации F-5B). Точная информация о количестве модернизированных машин-разведчиков некоторых серий (F-5E-4, F-5F-3, F-5G-6) отсутствует, не говоря уж об их заводских номерах.
В боевой обстановке фоторазведчик «Лайтнинг» впервые был применен в апреле 1942 г., а уже 7 мая самолет из 8-й разведывательной эскадрильи выполнил фотографирование гавани Порт-Морсби, что послужило завязкой для боя в Коралловом море.
Следующий вариант фоторазведчика F-4A был также разработан на основе истребителя P-38Е. От предыдущей версии он отличался измененной фотоустановкой: к двум плановым аппаратам K-17 добавили еще два перспективных (по одному на каждый борт) с фокусным расстоянием 152 мм. В бортах центральной гондолы появились два небольших прямоугольных иллюминатора, мачта антенны устанавливалась над первой плановой фотокамерой. Самолеты этой и более поздних серий не имели вырезов под стволы оружия, так как с самого начала строились как разведчики. Всего было выпущено 20 экземпляров F-4A. В конце 1942 г. самолеты F-4-1-LO были переоборудованы по типу F-4A с установкой двух перспективных фотокамер K-17. В сентябре 1942 г. в состав 5-й фоторазведывательной эскадрильи, расквартированной в Паддингтоне, Великобритания, вошли 13 F-4-1-LO. В дальнейшем эту эскадрилью передали в 12-е ВВС США; первые случаи боевого применения относятся уже к периоду пребывания эскадрильи в Северной Африке. Обладая большим военным опытом, в том числе и в искусстве дешифрирования аэрофотоснимков, англичане предложили создать объединенное фоторазведывательное крыло. В феврале 1943 г. такое крыло сформировали, причем его командиром стал полковник Эллиот Рузвельт, сын американского президента.
Разведчики F-5A создавались на основе истребителей серии P-38G. Партия F-5A состояла из 180 машин, первая из которых была выпущена в октябре 1942 г. В отличие от них на самолетах F-5B, базой для которых послужили истребители P-38J-5, появился автопилот «Сперри» (впервые на «Лайтнингах»). Вариантов фотооборудования было несколько. Наиболее распространенный из них — два перспективных фотоаппарата K-17 с фокусным расстоянием 152 мм, плановый аппарат такого же типа с фокусным расстоянием 305 или 508 мм и плановая фотокамера K-18 с 610-мм фокусным расстоянием. В некоторых случаях количество перспективных фотоаппаратов доходило до пяти. Всего было построено 200 разведчиков типа F-5B. Самолеты F-5C отличались от своих предшественников только тем, что они создавались на основе конструкции истребителей серии P-38J-10. Этот вариант фоторазведчика был представлен 123 машинами.
В составе 8-х ВВС США после отправки 5 PRS в Северную Африку сформировали вначале эскадрилью (13 PRS), а затем целую группу (7 PRG), которые получили на вооружение самолеты-разведчики F-5A и английские разведывательные «Спитфайры». Впоследствии в этой части служили пилоты, совершившие более сотни вылетов на разведку над территорией противника (например, Леон Грей выполнил 146 боевых полетов).