Кульминационным событием Итальянских войн стали сражения за Сиену и осада этого города[928]. Республика был давним соперником Флоренции. Юридически она являлась частью Священной Римской империи, и император технически был ее правителем[929]. Борьба за власть в Италии неизбежно оказала влияние на фракционную политику в городе в 20-е годы. После окончания осады Флоренции в 1530 году, когда в Тоскане окончательно воцарились испанцы, сиенцам пришлось принять имперского командующего их армией[930]. Присутствие испанского командующего и гарнизона в Сиене никому не нравилось. В 1545 году в городе вспыхнул бунт, испанцев изгнали из города, а вместе с ними и членов городского совета. Козимо Медичи умело провел переговоры, избавив жителей города от репрессий и вернув испанский гарнизон в Сиену. Но дальнейшие дипломатические усилия ни к чему не привели, и в 1547 году в городе вспыхнуло второе восстание, после которого Козимо вновь пришлось брать на себя роль посредника: империя поддержала реставрацию Медичи в 1530 году, и теперь этот шаг приносил плоды.
Однако Козимо был более осторожным дипломатом, чем наместник Карла в Сиене, Диего Уртадо ди Мендоса, «гордый муж великого хитроумия»[931]. Мендоса прибыл в Сиену в 1548 году и сразу же решил, что половину городского совета будет назначать лично. Он еще более оттолкнул от себя жителей города, установив строгие законы по контролю над оружием и объявив, что Карл, по примеру флорентийских герцогов, собирается строить новую крепость. Фортецца да Бассо (как ее теперь называют) во Флоренции строилась на заре герцогства и воспринималась как символ тирании, что должен был бы знать любой опытный дипломат того времени. Но, в отличие от флорентийской крепости, которую строили быстро и эффективно (но с помощью насильственного труда), сиенский проект к моменту очередного восстания в июле 1552 года был далек от завершения. В тот момент Неаполь атаковали османы, что отвлекло внимание испанцев, так что время для бунта оказалось удачным. Всего за неделю жители Сиены вынудили испанцев отступить к своим недостроенным укреплениям, которые сиенцы впоследствии разрушили. Козимо Медичи прислал послов с протестом против задержания двух флорентийских капитанов и их солдат, сражавшихся на испанской стороне. Им было позволено уйти вместе с испанцами. В духе пословицы «когда твой враг хочет уйти, построй ему золотой мост», сиенские власти выделили отступающим испанцам сотню вьючных лошадей и мулов для перевозки груза. Не все были с этим согласны: некоторые граждане предпочли бы растерзать их в клочья, но подобные настроения сдерживали[932]. Вместо испанцев город защищать стала армия под командованием местного патриция Энеа Пикколомини и француза Луи де Лансака (впоследствии французским представителем здесь стал кардинал Ипполито д’Эсте, сын Лукреции Борджиа). И снова Козимо Медичи взял на себя роль посредника. Он предложил сделку, по которой в Сиену не входят ни испанские, ни французские войска, и она остается свободным имперским городом по германскому образцу. Но французы предпочли использовать свою победу и вторглись на сиенскую территорию. По их мнению, независимая, дружески настроенная Сиена могла стать оплотом против власти Священной Римской империи в Северной Италии. Все шло к войне.
В январе 1553 года испанцы сделали первую попытку наступления, высадившись в тосканском порте Ливорно. Армией империи командовал Пьетро ди Толедо (или Педро Альварес де Толедо), вице-король Неаполя, отец Элеоноры Толедской, герцогини Флорентийской. Другая армия под командованием Гарциа ди Толедо (Гарсия де Толедо), брата Элеоноры, маршем двинулась из Неаполя. Козимо предложил определенную поддержку, но все рухнуло, когда вице-король умер. Козимо воспользовался ситуацией (и отзывом некомпетентного Мендосы в Испанию), чтобы заключить сделку в собственных интересах. В ноябре 1553 года он тайно согласился захватить Сиену и сохранить ее для Карла V. Отчасти такие действия были продиктованы соперничеством в семье Медичи: второй кузен Козимо, Пьеро Строцци, который, благодаря королеве Екатерине Медичи, теперь пользовался поддержкой французов, надеялся использовать Сиену в качестве базы для свержения режима Козимо. Его отец, Филиппо, использовал ту же тактику в сражении при Монтемурло в 1537 году, но был пленен и умер в тюрьме в следующем году – скорее всего, это было самоубийство. Очередной вызов со стороны той же ветви семьи герцог терпеть не собирался и был готов его принять.