Четвертого ноября 1952 г. Кеннеди добился победы, несмотря на то, что в поддержку Лоджа выступил кандидат в президенты Д. Эйзенхауэр, в этот же день избранный на высший пост. В начале января 1953 г. 36-летний новый сенатор появился в Вашингтоне. Он выглядел настолько юным, что у вагона подземного поезда, соединявшего Сенат с другими зданиями, его попросили отойти в сторону, чтобы сначала могли войти сенаторы. Однако в Сенате Кеннеди сразу же проявил себя как инициативный и деятельный политик. Критикуя правительство Эйзенхауэра, он обращал особое внимание на вопросы внешней политики, прежде всего взаимоотношения с СССР, борьбы с коммунистическим влиянием в мире. Он все более утверждался в мысли, что эта борьба должна носить характер соревнования систем, быть в первую очередь экономической. Он высказывал серьезные опасения, что холодная война, бряцание термоядерным оружием могут привести к ядерному взрыву, последствия которого были бы катастрофическими. Кеннеди не раз отмечал относительный реализм советского лидера Хрущева, несмотря на его грубость и демонстративное провозглашение коммунистических лозунгов. Джон считал необходимым идти навстречу, выдвигая реалистические предложения руководству СССР.
Кеннеди выступал как сторонник гражданских прав. Он поддержал расширение полномочий федеральной комиссии по справедливому решению вопросов занятости, требовал отмены налога на участие в выборах, сохранявшегося в некоторых южных штатах. В то же время сенатор поддержал внесенный правительством Эйзенхауэра проект закона о гражданских правах. При этом Кеннеди подчеркивал ограниченность закона, который не создавал новых норм, а только был направлен на реализацию уже существовавших.
Джон продолжал встречаться с очаровательными дамами. Некоторые связи подпитывались не только плотскими желаниями, но и взаимными интересами, но с его точки зрения этого было недостаточно для вступления в брак. Джон продолжал поиск достойной партии. Таковой оказалась Жаклин Бувье, которая была младше Джона на 12 лет. Она была из богатой семьи французского происхождения, училась в престижном университете Вассар, а затем в парижской Сорбонне, штудируя искусство и журналистику. По возвращении в США Жаклин получила несколько наград за свои сочинения. Джон и Жаклин познакомились в 1951 г. Сближение между ними началось примерно через два года, а вскоре после этого, в сентябре 1953 г., состоялась свадьба. Женившись, Джон вел обычный образ жизни, более того, продолжались разного рода любовные приключения, в том числе позже со знаменитой Мэрилин Монро. Он с теплотой относился к супруге, но она не занимала значительного места в его бытии. В семье Кеннеди родились трое детей. Один ребенок умер в младенчестве, дочь Кэролайн и сын Джон впоследствии стали известными общественными деятелями.
Тем временем глава семьи в 1959 г. начал готовиться к выдвижению на президентский пост. В октябре был образован предвыборный штаб, который возглавил брат Роберт. О своем выдвижении Джон объявил 2 января 1960 г. в Сенате. Выступление было кратким, но в нем в общих чертах были намечены основные положения предвыборной программы. В нее были включены «решительные меры» — как сократить гонку вооружений, изменить положение в науке и образовании, предотвратить упадок городов, добиться экономического роста.
Партийный съезд демократов в Лос-Анджелесе проходил 11–15 июля 1960 г. Кеннеди был выдвинут уже в 1-м туре голосования на основании праймериз, которые прошли в предыдущие месяцы и на которых он неизменно побеждал. В качестве кандидата в вице-президенты был избран лидер фракции демократов в Сенате Линдон Джонсон — опытный политик, который перед этим не раз критиковал Кеннеди, на съезде возражал против его номинации и к тому же сам претендовал на выдвижение в президенты. Кеннеди пошел на союз со считавшимся консерватором Джонсоном, чтобы привлечь голоса демократов из южных штатов. Джонсон же рассматривал вице-президентский пост как трамплин к креслу президента.
Соперником Кеннеди стал вице-президент в правительстве Эйзенхауэра Ричард Никсон. Были проведены четыре тура телевизионных дебатов, на которых явное преимущество было на стороне Кеннеди. Наблюдатели посчитали, что в значительной степени это было связано с болезненным состоянием Никсона, у которого перед этим произошла травма колена. Никсон, однако, был опытным и авторитетным политиком и считался опасным конкурентом. В последние недели перед выборами он нанес несколько серьезных контрударов, в частности обвинив Кеннеди (далеко не вполне заслуженно), что в своих выступлениях он раскрывает государственную тайну — планы правительства по противодействию режиму Фиделя Кастро. В результате шансы на избрание оказались приблизительно равными.
Выборы состоялись 8 ноября 1960 г. Разница в голосах была незначительной — за Кеннеди было подано 49,7 %, за Никсона — 49,6 %. Иным было соотношение в коллегии выборщиков: 303 к 219 в пользу Кеннеди. Единственным крупным штатом, проголосовавшим за Никсона, была его родная Калифорния.