В 1942 году Священный Синод при Местоблюстителе Патриаршего престола митрополите Сергии назначил владыку Луку главой Красноярской епархии. От этого назначения святитель уже не отказался, хотя служение его проходило совсем не в архиерейских комфортных условиях, – в маленькой кладбищенской церкви на окраине города, ибо все остальные церкви в городе и области были закрыты или разрушены. «Ходить я доложен был по такой грязи, что однажды на полдороге завяз и упал в грязь и должен был вернуться домой», – вспоминал он. «Служить архиерейским чином было невозможно, так как при мне не было никого, кроме одного старика священника, и я ограничивался только усердной проповедью слова Божия». Но и это было немало в атеистическом государстве. Святитель воодушевлялся словами апостола Павла:
В своих проповедях владыка Лука затрагивал самые важные вопросы христианской жизни. «Вы знаете, что было и есть много вождей, которых избирает себе род человеческий, много учителей, указывающих различные пути жизни. Но Господь Иисус Христос велит нам, христианам, не за ними идти, а только за Ним, за Пастырем добрым, полагающим душу Свою за овцы Своя. Почему же это так?.. Все учения человеческие направлены к тому, чтобы усовершенствовать жизнь нашу общественную и политическую. Они говорят почти только о том, как нужно устроить жизнь с внешней стороны, какие государственные законы установить, как достигнуть наиболее совершенной формы государственного устройства. Много мудрого, много великого, много полезного известно нам из этих учений человеческих. Перед лучшими и достойнейшими, перед самыми справедливыми из них и мы преклоняемся… В чем же коренное отличие учения Христова от всех учений человеческих? В том, что Он учил нас о сердце нашем, наставлял в той глубокой, великой истине, которую слышите вы в словах Евангельских… В нашей жизни духовной, а следовательно, во всей нашей жизни внешней, которая находится в теснейшей связи с жизнью духовной, – над умом нашим, над волей и стремлениями нашими царит и властвует наше сердце… Каково сердце наше, такова и деятельность наша. Если сердце чисто, свято, если оно проникнуто горячей любовью к Господу Иисусу Христу, то все деяния наши, все помышления, все наши общественные и политические взгляды, вся философия наша будут проникнуты этим чувством, этими святыми велениями сердца… А если темное зло царит в сердце нашем, то тогда, как бы ни было совершенно общественное и государственное устройство, как бы ни были справедливы установленные законы, – все равно сердце наше будет творить зло. Никакие законы, никакое общественное устройство не могут обуздать сердце человеческое… Сделать это может только Господь Иисус Христос, ибо Он принес нам Свое Божественное учение о том, каково должно быть сердце наше, как должны мы исправлять его. И Своей Кровью и Телом Своим, которыми мы причащаемся, Он дает нам силы к борьбе со злом, к очищению сердец наших…»
Уже в этой проповеди святитель предлагает не только твердое исповедание православной веры, но и открытую полемику с коммунистическим учением, вознамерившимся создать «нового человека» по планам партии Ленина-Сталина. Значение его проповеди усиливалось тем, что произносил ее не простой священнослужитель, а ученый профессор. Едва ли это нравилось партийному начальству, но работа владыки Луки в госпитале была полезной настолько очевидно, что его проповедничеству не чинили препятствий. Стоит заметить, что он не просто числился главой епархии, а в труднейших условиях пытался навести порядок в епархии, снимал нерадивого пастыря и назначал взамен достойного без согласования с властями, препятствовал активизации деятельности «обновленцев», пересылал в Москву ходатайства из городов и сел об открытии закрытых церквей.
В сентябре 1943 года по решению И. В. Сталина состоялся наконец Поместный Собор Русской Православной Церкви, на который многие участники были доставлены прямо из лагерей и ссылки. Митрополит Сергий (Страгородский) был избран Патриархом, а архиепископ Лука – членом Священного Синода. Между Патриархом и святителем Лукой завязывается переписка по самым разным вопросам, с мнением красноярского архиерея считаются в Синоде, но сам владыка просит об освобождении его от регулярных приездов в Москву из-за большой занятости в госпитале.
По окончании срока ссылки и после переезда госпиталя в Тамбов владыка в 1944 году получил назначение на Тамбовскую кафедру. В этом крае церковная жизнь также пострадала от богоборческой войны Советской власти: из 110 церквей действовали лишь две – в самом Тамбове и в Мичуринске. Обширное поле деятельности предстояло стареющему архиерею, который не мог отказаться и от своей медицинской практики.