В 1907 году святителя Серафима назначили членом Святейшего Синода, а в сентябре 1908 года перевели на Кишиневскую кафедру, находившуюся в очень тяжелом и запущенном состоянии. И вновь неутомимый владыка старательно развивает общинную жизнь, лично посещая практически все приходы своей епархии. Вдохновенное архипастырское служение епископа Серафима сопровождалось значительным подъемом церковно-общественной жизни в Бессарабии, что было отмечено Государем Императором, который возвел владыку в сан архиепископа.
В 1912 году он назначается на Тверскую кафедру с титулом Тверской и Кашинский. Сочетая самоотверженные труды с принципиальной требовательностью к приходскому духовенству, владыка Серафим сумел в этой епархии наболее полно реализовать свои благие начинания по возрождению приходской жизни. Казалось, что в жизни святителя наступает период относительной стабильности, но ко времени революционной смуты 1917 года многие священники Тверской епархии, вдохнувшие духа мира сего, выступили против своего владыки. С помощью новых богоборческих властей они добились высылки «церковного мракобеса и черносотенного монархиста» из пределов Тверской губернии.
Тем не менее архиепископ Серафим был избран членом Поместного Собора Православной Российской Церкви 1917–1918 годов и принял в нем деятельное участие, возглавляя отдел «Монастыри и монашество».
После Собора владыка Серафим был возведен в сан митрополита и получил назначение на Варшавскую кафедру, но разразившаяся советско-польская война закрыла архипастырю путь к месту служения. По ее окончании, в январе 1921, года владыка вступил в переписку с представителями католического и православного духовенства Польши с целью скорейшего переезда в Варшаву. Эти письма были положены сотрудниками ЧК в основу чудовищных обвинений митрополита Серафима в «подготовке за границей фронта низверженных российских помещиков и капиталистов против русских трудящихся масс». Судебная тройка ВЧК приговорила святителя к заключению в Архангельский концлагерь сроком на два года. После пребывания тяжело больного владыки в Таганской тюрьме этот приговор «смягчили» и отправили его в ссылку в Архангельскую область. В Москву он вернулся только в мае 1923 года.
16 апреля 1924 года 68-летний митрополит был вновь арестован секретным отделом ОГПУ и помещен в Бутырскую тюрьму. На этот раз в вину святителю ставилась организация торжеств по прославлению преподобного Серафима Саровского. Только вмешательство Святейшего Патриарха Тихона, который поручился за святителя, спасло владыку Серафима от нового суда. В июле 1924 года он был освобожден.
Власти предложили митрополиту покинуть Москву. Святитель очень хотел обосноваться в дорогом его сердцу Серафимо-Дивеевском монастыре, но настоятельница обители Александра (Троковская) ему в этом отказала. Несомненно, что сей печальный факт принес старцу большую скорбь, нежели гонения со стороны богоборцев, но милость Божия его не оставила…
Вместе с дочерью Наталией владыка Серафим был с радостью принят игуменией Арсенией (Добронравовой) в Воскресенский Феодоровский монастырь, расположенный около города Шуи. Здесь святитель был окружен пониманием и любовью со стороны насельниц. Он часто служил, проводил занятия с монастырским хором и вел душеполезные беседы с сестрами и прихожанами. Много времени уделял владыка работе над второй частью «Летописи Серафимо-Дивеевского монастыря», описывающей события, предшествовавшие прославлению преподобного Серафима. Выдержки из этого труда он зачитывал матушкам, которые с глубочайшим вниманием и великим интересом слушали святителя. В воскресные и праздничные дни, после богослужений, в монастыре устраивались торжественные обеды с теплым общением и церковными песнопениями. Это были светлые, незабываемые годы перед очередными испытаниями, которые предстояло перенести владыке.
В феврале 1928 года митрополит Серафим был назначен Временным Патриаршим Священным Синодом управляющим Ленинградской епархией, где многие представители духовенства и верующих были сторонниками митрополита Иосифа (Петровых), безкомпромиссного архипастыря, не согласившегося с церковной политикой митрополита Сергия (Страгородского), предполагавшей сотрудничество с богоборческой властью. Владыка Иосиф действовал тогда так, как подсказывало ему его чистое сердце и в дальнейшем засвидетельствовал свою верность Христу мученическим подвигом. Это был очень сложный период в жизни Церкви и описание его требует отдельного труда. Господь вел каждого своим неисповедимым путем…
Прибыв в северную столицу, святитель Серафим направил все свои усилия на достижение церковного мира среди священнослужителей и мирян епархии. Прежде всего он благословил совершать во всех храмах города особое молебствование об умиротворении Церкви. Каждый вторник в Знаменском храме у Московского вокзала владыка Серафим совершал службу с Акафистом преподобному Серафиму Саровскому, который был составлен самим святителем к Саровским торжествам 1903 года и за богослужением читался им наизусть.