Начиная с конца XIV в. и далее жители средневековой Лакедемонии постепенно двигались вверх по склону горы, чтобы оказаться ближе к фортификационным сооружениям Мистры, создавая рядом с замком новый город. В нем самыми высокими были губернаторский дворец, возможно построенный на франкском фундаменте, и церкви, включая собор, посвященный св. Димитрию, к которому впоследствии делались пристройки. Константинополь держал здесь губернатора (
Отрезанный от столицы франкскими герцогствами Афины и Фивы, которые продолжали занимать центральную часть Греции, постоянно ощущавший угрозу со стороны других представителей Запада – банд арагонских и каталонских наемников, итальянских семейств Токко и Аккиаджуоли, и ахейских князей, – Пелопоннес со временем стал явным византийским регионом. В 1349 г. Иоанн VI Кантакузин назначил своего сына Михаила
Как и любая часть византийского мира в XIV в., Мистра находилась под угрозой оттоманского нападения. Первое вторжение на Пелопоннес имело место в 1388 г., а следующие набеги в 1390-х гг. включали и осаду Мистры. Помня о турецкой военной угрозе, деспоты искали союза с западными силами, чтобы привлечь латинян на защиту своей страны. Они женились на благородных и очень богатых дамах, таких как Изабелла де Лузиньян, Бартоломеа Аккиаджуоли, Клеопа Малатеста, Маддалена Феодора Токко и Катерина Заккария, и потом обнаруживали, что получили в придачу весьма амбициозных тестей. Все же к 1430 г. деспотат положил конец требованиям Токко и Заккарии и включил в свою территорию Ахейское княжество и венецианский город Патры, расположенный на северо-западной оконечности Пелопоннеса. Изрядно укрепившаяся и расширившаяся Мистра также высоко ценилась как мирное убежище. Так, Мануил II оставил жену и детей на Пелопоннесе, когда отправился в долгое путешествие на запад. Когда в Константинополе в 1417–1418 гг. началась эпидемия, Мистру тоже использовали как безопасную гавань, а пятью годами позже туда удалился Андроник Палеолог, последний византийский правитель Фессалоник, сдав город венецианцам. Неприступная крепость деспотата, судя по всему, считалась гарантией безопасности, даже если угроза исходила от находившихся внутри его и враждовавших конкурирующих сил.
Хотя Мистра никогда не была важным городским центром (ее территорию ограничивали природные условия), но она стала богатой и многонациональной. Маленький, окруженный стенами город напоминал древние города-государства, да и присутствие в непосредственной близости Спарты тоже многое значило. Население проживало на плодородной земле, где буйно разрастались виноградники, оливковые рощи и шелковица. Здесь же была небольшая еврейская община, занимавшаяся ткачеством, изготовлением тканей и шелка и делавшая ковры. Этот регион был чрезвычайно привлекательным для купцов – генуэзцев, венецианцев, испанцев и флорентийцев. Сообщение с западом по реке Эвротас (Эврот, Еврот) и морю оказывалось легче, чем с Константинополем, и многие посольства из столицы ехали через Мистру. Этот город – воплощение удивительной жизнеспособности Византии, даже раздробленной.