Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

Бензодиазепины являются наиболее часто используемыми снотворными средствами. Они оказывают седативный/снотворный эффект, повышая эффективность ГАМК-ергической передачи за счет аллостерического воздействия на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Основная изоформа ГАМК-рецептора, встречающаяся во многих областях мозга, включает пять субъединиц и состоит из двух α1-субъединиц, двух β2-субъединиц и одной γ2-субъединицы. В этой изоформе два сайта связывания ГАМК расположены между соседними субъединицами α1 и β2, а карман связывания бензодиазепинов (BZ-участок ГАМК-рецептора) – между субъединицей α1 и субъединицей γ2. Субъединицы формируют центральный ионный хлорный канал. При связывании ГАМК с рецепторами этот ионный канал открывается, что приводит к возникновению направленного внутрь клетки тока отрицательно заряженных ионов хлора. Это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и торможению нейронов. ГАМК-А рецептор связан с аллостерическим рецепторным участком, с которым имеют сродство бензодиазепины, так называемый бензодиазепиновый сайт. Его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению его чувствительности к ГАМК, соответственно с усилением влияния ГАМК на ионные хлоридные каналы. При этом увеличивается частота открывания хлоридных каналов, в клетку поступает больше ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны с торможением нейрональной активности. Связывание бензодиазепинов и препаратов, таких как золпидем, происходит в одном месте между α- и γ-субъединицами, облегчая процесс открытия хлоридного канала. Антагонист бензодиазепинов флумазенил так же связывается с ним.

Рис. 15. Пять белковых субъединиц формируют хлоридный канал. ГАМК вызывает открывание этого канала для входа отрицательно заряженных ионов хлора и последующую гиперполярпизацию мембраны

Таким образом, бензодиазепины являются позитивными аллостерическими модуляторами ГАМК-А рецепторов. Бензодиазепины не заменяют ГАМК, а усиливают действие ГАМК аллостерически, не активируя непосредственно ГАМК-рецепторы. Усиление проводимости ионов хлора, вызванное взаимодействием бензодиазепинов с ГАМК, проявляется в виде увеличения частоты открытия каналов.

Свойства бензодиазепинов:

• седативное/снотворное действие;

• анксиолитическое действие;

• мышечное расслабляющее;

• противосудорожное;

• амнестическое.

Показания к назначению бензодиазепинов:

• бессонница;

• тревожные расстройства;

• эпилепсия;

• при спастических состояниях;

• в анестезиологической практике.

Побочные эффекты бензодиазепинов:

• антероградная амнезия;

• спутанность сознания;

• остаточное седативное действие (например, сонливость);

• снижение координациим;

• повышенный риск травм (особенно при использовании бензодиазепинов у пожилых людей);

• феномен отдачи;

• риск передозировки;

• толерантность;

• зависимость (ЛС короткого действия связаны с более высоким риском зависимости).

Общее влияние бензодиазепинов на сон:

• уменьшается латентный период наступления сна (время засыпания);

• увеличивается продолжительность второй стадии медленноволнового сна;

• уменьшается продолжительность фазы быстрого движения глаз;

• уменьшается продолжительность четвертой стадии медленноволнового сна.

Бензодиазепины короткого действия (триазолам, мидазепам) используются в качестве снотворных при нарушении засыпания, поскольку у них меньше вероятность вызвать последействие на следующий день. Бензодиазепины средней продолжительности и длительного действия (темазепам, оксазепам) показаны пациентам, недовольным качеством сна (например, раннее пробуждение), и когда необходим анксиолитический эффект в течение дня. В связи с развитием толерантности, зависимости и абстинентного синдрома бензодиазепины рекомендуется принимать в течение как можно более короткого срока, который не должен превышать 4 недели.

Небензодиазепиновые агонисты BZ-сайта

Золпидем взаимодействует с теми же рецепторами, что и бензодиазепины. Обладает такими же седативными свойствами, как и бензодиазепины, но по сравнению с ним обладает очень слабыми анксиолитическими и миорелаксирующими свойствами. Золпидем имеет быстрое начало и короткую продолжительность действия, но мало доказательств того, что он имеет преимущество перед бензодиазепинами короткого действия в отношении последействия, способности вызывать привыкание, симптомы отмены или зависимость. Точно так же важно, чтобы лечение не превышало 4 недель.

Залеплон – производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК-А рецепторов. Используется для лечения транзиторной бессонницы в течение 7–10 дней.