Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

Да, верно. Стимуляция захвата ЛПНП из плазмы крови за счет увеличения плотности рецепторов к ЛПНП на поверхности гепатоцита является основным механизмом для большинства гиполипидемических средств.

Бемпедоевая кислота является пролекарством, которое требует активации в печени. Бемпедоевая кислота, подобно статинам, снижает уровень холестерина в гепатоцитах за счет блокады фермента, участвующего в синтезе холестерина на более ранней стадии, известный как АТФ-цитратлиаза. Механизм гиполипидемического действия подобен статинам: в ответ на снижение уровня внутриклеточного холестерина увеличивается синтез рецепторов ЛПНП, что способствует большей элиминации холестерина ЛПНП из крови. В отличие от статинов, бемпедоевая кислота оказывает свое действие только в гепатоцитах, поэтому вероятность побочных эффектов, связанных с влиянием на мышцы, гораздо ниже. Бемпедоевая кислота назначается при непереносимости статинов.

Эзетимиб – блокатор NPC1L1, снижает всасывание пищевого и билиарного холестерина из кишечника, что уменьшает количество кишечного холестерина, который доставляется в печень. Снижение уровня холестерина, доставляемого в печень, приводит к повышению активности печеночных рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), что приводит к увеличению клиренса холестерина ЛПНП. Эзетимиб используется в комбинации со статинами или бемпедоевой кислотой.

Ингибиторы связывания PCSK9 с рецептором ЛПНП

Белок PCSK9 регулирует разрушение рецептора ЛПНП при эндоцитозе в комплексе с ХС-ЛПНП. Вне клетки на поверхности гепатоцита PCSK9 связывается с нерецепторной для ЛПНП частью этого рецептора. Связь рецептора ЛПНП с PCSK9 предотвращает формирование его защитной конформации, предохраняющей от ферментативной деградации, что приводит к утилизации этого рецептора в эндосомах гепатоцита. Таким образом, рецепторы ЛПНП без связанного с ними PCSK9 со значительно большей вероятностью будут возвращены на клеточную поверхность гепатоцита. В конечном итоге это приведет к повышению плотности ЛПНП рецепторов и, как следствие, к увеличению поглощения ЛПНП гепатоцитами из плазмы крови.

В рамках стратегии ингибирования PCSK9 были разработаны моноклональные антитела эволокумаб и алирокумаб, которые связывают этот белок PCSK9, предотвращая разрушение рецепторов ЛПНП. Увеличение плотности рецепторов ЛПНП приводит к увеличению захвата ЛПНП и снижению уровня холестерина.

Эволокумаб представляет собой полностью гуманизированный моноклональный иммуноглобулин G2 (IgG2). После однократного применения максимальное угнетение функции циркулирующих PCSK9 развивается через 4 ч. Это приводит к постепенному (в течение 14–21 сут.) снижению в плазме крови ХС-ЛПНП. При регулярном применении уровень ХС-ЛПНП снижается на 57–72 % по отношению к исходному уровню. Применение эволокумаба не приводит к компенсаторному увеличению продукции PCSK9 и холестерина, а также не отмечается эффект рикошета (увеличение содержания PCSK9 и холестерина) после его отмены. В число возникающих побочных эффектов (у 1–10 % пациентов) входят инфекции верхних дыхательных путей, тошнота, артралгия, кожная сыпь и болезненность в месте инъекции.

Эволокумаб (как и алирокумаб) применяют в дополнение к терапии статинами или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами при непереносимости статинов.

Инклисиран, подобно моноклональным антителам, нацелен на PCSK9, но имеет принципиально другой механизм действия. Он представляет собой синтетическую малую интерферирующую РНК (миРНК) длительного действия, блокирующую синтез PCSK9. Двухцепочечная миРНК, которая состоит из направляющей (антисмысловой) и несущей цепей, изначально конъюгирована с вектором для доставки в гепатоциты, связывающимся со специфическим рецептором на поверхности клетки. Комплекс рецептор – инклисиран проникает в эти клетки путем эндоцитоза. В гепатоците двухцепочечная миРНК медленно высвобождается в цитоплазму, а затем загружается в РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RNA-induced silencing complex, RISC), что сопровождается удалением смысловой цепи РНК. В дальнейшем антисмысловая цепь, связанная с RISC, связывается в цитоплазме с комплементарной последовательностью своей мишени – с мРНК PCSK9. При этом RISC использует активность каталитического слайсера, который расщепляет мРНК PCSK9, что снижает количество мРНК, доступной для трансляции. В результате образуется меньше молекул PCSK9, доступных для связывания рецепторов ЛПНП, сводя к минимуму их влияние на деградацию ЛПНП рецепторов. Уменьшение деградации этих рецепторов обеспечивает их более высокую плотность на клеточной поверхности, доступную для связывания и захвата ЛПНП, в результате чего снижается уровень ХС-ЛПНП в плазме.