Фармакология может быть доступной. Иллюстрированное пособие для врачей и тех, кто хочет ими стать

Молекулярный механизм ингибирования активности ЦОГ ацетилсалициловой кислотой связан с блокадой канала этого фермента в результате необратимого ацетилирования, предотвращая доступ арахидоновой кислоты к каталитическому центру фермента. Полное или почти полное ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов может быть достигнуто с помощью низких доз АК (75–150 мг), принимаемых один раз в день, потому что тромбоциты – безъядерные клетки, и необратимо заблокированный фермент остается неактивным до конца жизни клетки. Напротив, ингибирование ЦОГ-2-зависимых патофизиологических процессов (например, гипералгезии, воспаления) требует больших доз АК и гораздо более короткого интервала между приемами, поскольку содержащие ядро клетки быстро ресинтезируют фермент. Профиль пользы/риска АК зависит от дозы, поскольку токсичность для желудочно-кишечного тракта зависит от дозы. По итогам плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показано, что АК является эффективным антитромботическим средством при длительном применении в дозах от 50 до 100 мг/сутки.

Основные побочные эффекты АК связаны с угнетением ЦОГ. При этом нарушается образование простагландина Е2 и простациклина I2, оказывающих антисекреторное и гастропротекторное действие. В результате даже при непродолжительном применении АК может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и к образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами, что может провоцировать приступ у больных бронхиальной астмой (аспириновая астма). Кроме того, возможно развитие аспириновой триады (ринит, полипозный риносинусит, приступы удушья).

Тиенопиридины. Тиклопидин, клопидогрел и прасугрел представляют три поколения пероральных тиенопиридинов, которые селективно ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Все три тиенопиридина являются пролекарствами, которые должны пройти метаболическую активацию через микросомальную систему CYP450 печени для образования активных метаболитов, которые ингибируют пуринергические рецепторы тромбоцитов P2Y12.

АДФ, высвобождаемый в кровоток при активации тромбоцитов, стимулирует эти рецепторы, локализованные в мембране других тромбоцитов. В тромбоцитарных мембранах обнаружены пуринергические рецепторы, сопряженные с G-белками, обозначаемые как P2Y1- и P2Y12-рецепторы. P2Y12-рецепторы сопряжены с Gi-белками, ингибирующими аденилатциклазу. Через эти рецепторы АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению концентрации Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов и активации IIb – IIIa гликопротеиновых рецепторов, связывающих фибриноген и таким образом образующих агрегаты тромбоцитов.

Клопидогрел показан для снижения риска инфаркта миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST, у пациентов с инфарктом миокарда – с подъемом сегмента ST, а также при недавно перенесенном ИМ, инсульте или установленном заболевании периферических артерий. Образованию активного метаболита клопидогрела способствуют несколько ферментных систем. CYP2C19 способствует примерно 50 % общего образования активного метаболита из клопидогрела и, таким образом, играет существенную роль в биоактивации клопидогрела, тогда как другие изоферменты вносят меньший вклад. Следует иметь в виду, что при полиморфизме гена, кодирующего этот фермент, содержание активного метаболита снижается, что приводит к уменьшению активности клопидогрела.

Активная форма представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов, который необратимо связывается с рецепторами АДФ P2Y12 на тромбоцитах. Это связывание предотвращает связывание АДФ с рецепторами P2Y12, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и агрегацию тромбоцитов.

По сравнению с тиклопидином, использование клопидогрела сопряжено с меньшим риском возникновения такого серьезного осложнения, как нейтропения, реже возникает тромбоцитопения. В качестве редкого осложнения, как и при приеме тиклопидина, возможно развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры.

Прасугрел наиболее сильнодействующий из всех трех препаратов, имеет быстрое начало действия и превосходит эффективность клопидогрела у пациентов, перенесших коронарное стентирование.

Дипиридамол – производное пиримидопиримидина, обладающее сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами. Механизм действия дипиридамола как антиагреганта неоднозначен. Он ингибирует фосфодиэстеразу – фермент, расщепляющий циклический аденозинмонофосфат (АМФ) до 5›-АМФ, что приводит к внутритромбоцитарному накоплению циклического АМФ, ингибитора агрегации тромбоцитов. Кроме того, этот препарат является блокатором захвата аденозина, который связывается с A2-аденозиновыми рецепторами, стимулирует аденилциклазу тромбоцитов и увеличивает содержание цАМФ. Не исключена прямая стимуляция рецепторов I2.