В 1263 г., по воле папы Урбана IV, сенатором стал Карл Анжуйский, брат французского короля и претендент на неаполитанский трон. Но он был слишком занят борьбой со швабами на юге Италии, чтобы всерьез заниматься римскими делами.
Кроме того, XIII столетие характеризовалось обостренным соперничеством аристократических родов Орсини и Колонна, которое имело и политическую составляющую: Орсини стояли на стороне папства, Колонна поддерживали имперских монархов. Из рода Орсини вышел папа Николай III (1277–1280 гг.), который перенес папскую резиденцию из Латеранского дворца в более защищенный Ватикан. Понтифик заставил назначить себя и сенатором Рима. После его смерти сенаторскую должность снова прибрал к рукам Карл Анжуйский, но на этот раз его правление вызвало взрыв народного возмущения. Бунт закончился избранием в понтифики Гонория IV (1285–1287 гг.) из рода Савелли.
Последним крупным представителем средневекового папства был высокомерный и властолюбивый Бонифаций VIII (1294–1303 гг.) из рода Каэтани. Он вызвал на суд Альбрехта Габсбурга, принявшего имперскую корону, не дожидаясь одобрения Рима, и объявил монарха изменником. Но ссора с французским королем Филиппом IV Красивым, правившим в 1285–1314 гг., стала первой, но такой же важной, ступенью упадка власти пап. Ссору вызвал вопрос о налогах. Король воспротивился тому, чтобы деньги из Франции шли в папскую казну. Понтифик возражал, ссылаясь на Священное Писание. Когда королевские контраргументы не возымели действия, Филипп объявил о независимости королевской власти от Рима. Противостояние кончилось унижением Бонифация в Ананьи, городке близ Рима (1303 г.), после чего папство оказалось в полной зависимости от «наихристианнейших» французских королей.