Прибыв на театр военных действий, Амр проявил себя не только как опытный полководец, но и как талантливый политик. Он очень скоро убедился в том, что ромеи не могут привлечь к себе основную массу египетского населения. Выйдя из Александрии, они, несмотря на то, что часть жителей перешла на их сторону, стали, по свидетельству Ибн-Абд-ал-Хакама, «останавливаться в селениях, пить вино жителей, есть их еду и грабить то, мимо чего они проходили». Такими поступками византийцы быстро восстановили против себя египтян. Жители селений, подвергнувшихся грабежам, не имели никаких оснований испытывать симпатии к ромеям. Более того, некоторая часть коптов и на этот раз выступила на стороне арабов. Этим-то обстоятельством и воспользовался Амр. Когда византийцы двинулись из Александрии на юг, он не трогал их, пока они не достигли Никиу. За это время ромеи грабежами, которые они производили по пути своего следования, вырыли между собой и коптами непреодолимую пропасть. Убедившись наконец в том, что византийские войска не получат от местного населения значительной помощи, Амр приказал атаковать их на суше и на море (к этому времени у арабов уже был на Средиземном море свой военный флот). В ряде сражений ромеи были разгромлены. Августал Мануил погиб. В 646 г. арабы вторично заняли Александрию, на этот раз окончательно. Чтобы город не мог больше выйти из повиновения, Амр приказал разрушить его стены со стороны суши. Со стороны моря стена разрушена не была на случай возможного нового вторжения ромеев.
Занятие арабами Египта создало плацдарм для их дальнейшего продвижения на запад. Еще во время одиннадцатимесячной передышки в 641–642 гг. (после заключения договора с патриархом Киром) арабы совершили свой первый набег на Пентаполь (Киренаику), опустошили его и вернулись в Египет с добычей и пленниками. После первого занятия Александрии Амр сам отправился с войском на запад. Жители Пентаполя сдались, заключив с арабами договор о капитуляции. Продвигаясь дальше, арабы взяли Триполи, где захватили богатую добычу. Они воспользовались тем, что в городе не было стены со стороны моря, ворвавшись в него во время морского отлива. Затем арабская конница в результате быстрого ночного перехода к утру достигла города Сабрата. Его жители думали, что Амр осаждает Триполи и никак не может его взять. Поэтому нападения они не ждали, и ворота были открыты. Арабы ворвались в город и быстро захватили его. Во время этого похода они также вступили в столкновение с берберами, жившими в Сахаре южнее прибрежных византийских владений.
Во время вторичного захвата ромеями Александрии продвижение арабов на запад было приостановлено. Однако после окончательного ее отвоевания у византийцев легкие арабские отряды стали нападать на окраины Карфагенского экзархата. В конце 646 г. полководец Буср-ибн-Абу-Арта двинулся с войском на запад, но ничего не смог сделать ввиду наступившей зимы. В октябре 647 г. халиф Осман послал в Африку сильное подкрепление, которое соединилось с арабскими войсками в Египте. Общее командование над ними принял Абдаллах-ибн-Сад. Момент для вторжения в Карфагенский экзархат был выбран очень удачно, т. к. экзарх Григорий в это время отказался подчиняться императору Константу II и поднял восстание. Он даже стал чеканить монету от своего имени. Юго-западнее Карфагена у Суфетулы (ар. Сбейтла) были сосредоточены его воинские силы. Поэтому туда и отправились арабские войска в начале 648 г. Произошла битва, в которой арабы одержали победу над Григорием. Сам он после этого, по свидетельству одних источников, примирился с императором и бежал в Константинополь. Согласно другим свидетельствам, Григорий погиб в сражении, а его дочь попала в плен. Не желая примириться с участью рабыни, которая ей угрожала, девушка покончила с собой, бросившись на ходу с верблюда, на котором ее везли. Разгромив Григория, арабы не решились углубляться дальше на запад и вести войну с местными ополчениями и войсками, верными центральному византийскому правительству. Они взяли дань с населения Карфагенского экзархата и возвратились на исходные позиции, закрепив за собой лишь земли от Египта до Сабраты.
В 40-е гг. начинаются также вторжения арабов в Малую Азию. В это же время арабы постепенно овладели городами сиро-палестинского побережья, еще продолжавшими сопротивление. В 641 г. пала Кесария Приморская, выдерживавшая осаду в течение 7 лет (с перерывами). Арабский военачальник Муавия смог взять ее с помощью предательства. Имя предателя в источниках называется по-разному. Согласно одной версии, это был еврей Иосиф (Юсуф), по другой – заложник Лентак. Предатель указал арабам водопровод, по которому они проникли в город. Множество ромеев было истреблено. Арабы захватили также богатую добычу и много пленных. Взятие Кесарии, считавшейся одной из самых мощных крепостей, произвело очень сильное впечатление на Востоке.